免疫疗法、基因疗法、干细胞，治癌“三剑客”的进展

长期以来，治疗癌症传统的三大手段：手术、放射治疗和化疗均有其局限性，除早期者外，根除肿瘤是很困难的。目前，免疫疗法、基因疗法和干细胞移植疗法倍受国内、外专家们的重视。本文将带读者简单了解上述三类疗法在治疗癌症方面的进展。

免疫疗法

过去人们对免疫系统认识欠缺，对诸多细胞、器官和特殊物质之间的相互关系上，看法有误。认为胸腺是一个退化 无用的器官。事实上，它是产生T细胞的地方，出生后继续生长，但随着年龄的增长逐渐萎缩，最后被脂肪组织所代替。它与癌症密切相关，丢失胸腺易患癌。胸腺，扁桃体、脾、盲肠、直肠、骨髓、白细胞和淋巴细胞都属于免疫系统的器官或细胞。它们不仅对机体具有防御和修复的双重功能，而且在预测肿瘤预后方面，也发挥着重要作用。

1960年以前，专家们对扁桃体炎、盲肠炎（阑尾炎）、多采用手术切除，认为，手术既能治病，又能预防炎症再犯。 其实，这是对免疫器官的无情催残。实际上，以上炎症患者，经抗生素消炎后，绝大多数人可被治愈。放、化疗对肿瘤细胞的DNA有杀灭作用，但对正常细胞的DNA同样有损害，会导致免疫功能的低下、蛋白质合成的抑制、酶失活、代谢紊乱、细胞损伤、进而，加速衰老和 认知力变弱。所以说，过量的放、化疗，不利于肿瘤的治疗，反而会加速肿瘤进一步恶化。 免疫功能有两种：

（生命不息，化疗不止）

T淋巴细胞： 

被称为细胞免疫功能（cellular immunocompetence；CIC），它释放多种细胞因子，包括白细胞介素-２（IL-２）、干扰素-αβγ（TFN-αβγ）和肿瘤坏死因子-αβ（TNFαβ）等等。它们再激活其他细胞，共同杀灭肿瘤细胞。 

B淋巴细胞：

被称为体液免疫（humral immuno-competence；HIC），它能产生特殊的免疫球蛋白，为免疫抗体。它与 肿瘤抗原结合，能诱导肿瘤细胞的凋亡和抗拒病毒。但有 时，宿主本身也可受到攻击，导致免疫系统疾病的发生，如哮喘、风湿性关节炎等。澳大利亚专家们称它为“坏”抗体。但专家们也发现，有时，好抗体不能战胜某些疾病时，“坏”抗体立即变成有力的武器去抗击这些疾病。可喜的是，“坏”抗体也是预防艾滋病（AIDS）所需的人类艾滋病病毒（HIV）疫苗的可贵药源。此外，“坏”抗体也可预防潜伏在宿主体内某些疾病的发生。以前，人们对淋巴细胞的免疫功能的价值认识不清。实际上，它在对人体免疫功能方面的贡献，也是十分宝贵的。

嗜中性粒细胞构成了人体抵御外敌入侵的首道屏障，被称为“先天免疫系统”。正是有了这些细胞，在一些罕见的病 例中，患者奇迹般地康复了。所以说，它不仅仅是简单的治疗疾患，而是彻底的治愈疾病。目前，国外正在建立以嗜中性粒细胞组成的细胞库，对它进行深入的研究。 

2015年，斯坦福大学专家披露，白血病细胞或许能转换 成对人体无害的吞噬细胞^［24］，去吞噬、杀灭白血病细胞和其他病原体，从而治愈白血病。中国专家从晚期肺癌患者体内取出免疫细胞，利用基因编辑-CRISPR-cas9技术对免疫细胞进行编辑。改良后的免疫细胞，经过繁殖，再重新输回患者的血液中，期待此免疫细胞能杀灭癌细胞。国外专家们采用免疫联合放、化疗或其他疗法对食管癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、恶性黑色素瘤、结直肠癌、宫颈癌等，进行了免疫学的基础和临床治疗的研究，取得了可喜的成绩^［1-10］。

生物反应调节剂（BRMs）：

主要是通过调节宿主的天然防卫机制，或给予机体某些物质来取得抗肿瘤的效应。它主要是通过干扰肿瘤细胞的生长、转化或转移所产生的直接抗肿瘤作用，或是通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子，来达到对肿瘤细胞进行杀伤或抑制的目的。生物反应调解剂的种类：主要包括细胞因子（IL-２，IFN-αβγ，TNFαβ）、造血生长因子（G-CSF，GM-CSF，rhu-erhthopoietin，rhu-thrombopoietion）、肿瘤疫苗和单克隆抗体等等。目前， BRMs药物的种类进展很快，有利于临床治疗的顺利开展。 

免疫治疗药物：

目前研制的免疫治疗新药物，主要是针对肿瘤的微循环，通过２个免疫监测点抑制剂，调动机体的免疫功能来杀灭肿瘤。一个是在抗原递呈过程中叫CTLA-4抗体；另一个是在T细胞杀灭肿瘤过程中叫做PD-1或、PDL1单抗。只要其中的一个显示有免疫抑制的阳性表达，就能对肿瘤进行免疫治疗^［11-12］。当今，对恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，已取得了良好的疗效。但值得注意的是，由于免疫系统的激活，会导致一种独特的免疫相关的不良反应（irAES）发生，如肺炎、胰腺炎、肝炎和肾炎等。应注意，需早期发现，早期治疗。

基因疗法

影响癌症的发病机制是什么？就基因而言，癌基因被激 活、抑癌基因的失活、或基因过度表达、扩增、缺陷、变异、突变等均可致癌；就生物学而言，细胞增殖失控、细胞分化异常、细胞凋亡失衡和肿瘤微血管的生成亦可致癌。反之，阻止癌基因激活（例如，阻止食管EGFR激活）、或抑癌基因失活（阻止P53、Rb基因失活）、或促进癌细胞凋亡、或“饥饿”癌细胞微血管的形成等等，从理论上讲，均可抗癌。但这些以药物为主的基因疗法（如给予患者P53，或“饥饿”肿瘤微血管生成的药物等），目前疗效仍欠佳。 

基因编辑-CRISPR-cas9：

2012年，法国和美国２位专家开发了该项技术，它是利用分子生物剪刀，对DNA序列的病变部位，通过剪切和粘贴重新编辑基因组的一门技术。其目的是，消除不良基因、或当正常基因缺乏时，提供正常基因以治疗多种疾病，其中，包括肿瘤、遗传性疾病和AIDS等^［13-15］。基因是遗传生物单位， 是位于染色体内特定的位点上， 能自我复制的一种遗传物质。DNA存在于染色体内，组成基因。DNA其两条螺旋状平行链上，有核苷酸固定的排列，它就是遗传密码。 

RNA是另一种遗传物质，位于细胞核内，负责信息的复制和转录，具有遗传信息。RNA通过腺嘌呤碱基编辑（ABE），形成碱基对。碱基A和T、G和C形成碱基对，是有规律的。DNA是通过RNA的碱基对，连接在一起的。如果DNA出现变异，可采用基因编辑-CRISPR-cas9修正。但值得提出的是，在精子、卵子或胚胎中，该编辑会破坏大量的基因组链，可导致意外的突变，发生“脱靶效应”，从而对细胞造成损害并遗传给子孙后代。这是违背论理标准的做法，遭到许多国家学者们的反对，但亦有争议。 

基因编辑-CRISPR-cas13

当RNA碱基对错位时造成的疾病，中国专家创建了 CRISPR-cas13编辑法进行修正^［16,17］。其优点是：RNA可持续性创新、可进行再循环、在编辑中如发现错误，有在24h内降解的功能。碱基对错位往往是单一的 “点突变”，只进行单一的碱基对修正即可。一般不遗传给后代，较为安全。但偶尔也有脱靶现象的发生，应警惕。中国专家们正在研究用替换RNA中的单个碱基对的方法治疗疾病，从而避免破坏DNA链，大大降低了意外突变的危险。在人类中，约有2/3遗传性疾病需用-cas13 治疗，并有可能获得痊愈。 

干细胞疗法

SFRPs分子

干细胞是宿主体内未分化的原始细胞，被称为祖细胞。构成器官的所有细胞都来源于干细胞。干细胞分裂产生的细胞，发育成特定的组织细胞， 诸如形成大脑、肺、或骨髓等等。但随着年龄的增长，生物体内干细胞丧失了繁殖能力，许多干细胞陷入了永久的休眠状态。国外专家发现了一种SFRPs分子，其活性被消除后，可促进休眠状态的干细胞重新繁殖^［18,19］。从而为“再生医学”开辟了新路。

目前，人类正在利用干细胞疗法进行治疗各种疾病的研究，包括白血病和实体瘤等，它将给临床治疗带来新的飞跃，被称为“未来医学”。上世纪，国内、外专家们多用自体骨髓移植干细胞。现多采用新生儿脐带血移植，因其基因变异较少，质量更高^［20-22］。目前，在治疗不能治愈的损伤性疾病中，诸如，难治的溃疡、毛发再生和老年退化性疾病，如关节、脊柱或烧伤等疾病已取得了可喜的治疗效果。现在，国内、外专家们对肝损伤、心脏、肾衰竭和癌症治疗等方面还在研究中。

如中国专家们2017年完成了首例基因编辑干细胞，进行艾滋病和白血病的治疗研究。美国专家采用基因疗法，将被人类艾滋病病毒 （HIV）受侵后的血液干细胞，移植给艾滋病（AIDS）患者，100周后，在核糖核酸酶的作用下，HIV显著减少，CD4免疫细胞数量明显增多，说明治疗既有效又安全。不久的将来， AIDS有可能被彻底治愈。 

iPS：

日本专家通过患者的自体细胞或新生儿脐带血，研制出诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPS），iPS再分化出正常组织细胞，去移植患者病变的组织细胞，以治疗疾病^［23］。但地球地面因受重力等影响，分化成较大体积可供移植的正常组织细胞尚有困难，目前专家们还在进行动物实验中。 

美国专家试图在猪体内培育人类器官，他们把人类干细胞注入到猪胚胎中，从而产生异种嵌合体（Chimaera）,它再通过CRIPR基因编辑技术，从受精的猪胚胎中，剔除控制胰腺生成的DNA，使产生遗传“空白”。研究人员再把iPS 注入此胚胎中，经过“回调”能发育成人体各种组织干细胞。该项目研究的目的是解决人类移植器官短缺的问题。 

展望

BRMs为临床提供了多样的细胞因子和造血生长因子等等，加之，免疫治疗新药物的研制，在免疫治疗中发挥了另一重要作用。学者们在白血病患者体内发现吞噬细胞，意味着今后白血病有望治愈。嗜中性粒细胞或许能治愈更多种类的疾病，包括癌症等。基因编辑-CRISPR-cas9将继续进行开发和改进，以获得更大的安全性和有效性，最终会成为某些疾病有用的治疗方法。国际合作项目“基因突变图谱”，对30多种癌症开发了新型诊断检测手段，能提前发现癌症迹象，做到早期发现，即时治疗。 

为什么同一类药物治疗会有不同的治疗结果、原因都在 DNA中。为此，个体化治疗时代有望开启。由于SFRPs分子的发现，其活性被消除后，可促进休眠状态的干细胞重新繁殖，为癌症和难治的疾病开辟了一条治疗的新路。iPS 的研发，为今后的干细胞移植带来了新的希望。相信，今后还会有更多的疗法相继问世。科技在发展，包括癌症在内的所有难治的病种，在不久的将来，必将被人类根除。

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编辑：南风、嬉戏

校对：西西 | 排版：南风

运营：西西 | 统筹：摩西

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